Boletín de la Sociedad Peruana de Medicina Interna - Vol. 11 N.º1 - 1998
CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION
Milagros Dávalos Moscol*
* Hospital Nacional "Edgardo Rebagliati Martins" - IPSS. Lima.
Las infecciones, sobre todo aquellas producidas por bacterias, son causa importante de que se prolongue la hospitalización y de que se incrementen la morbilidad y mortalidad hospitalarias. Los adelantos ocurridos en la biotecnología y en la investigación clínica han permitido que en la actualidad contemos con un buen número de sustancias antibacterianas, cada vez más potentes para tratar estas infecciones con mayor eficacia.La elección del antibiótico ideal se ha vuelto cada vez más difícil, debido a la emergencia de gérmenes resistentes, a la gran cantidad de fármacos disponibles y al costo de los mismos, así como también a la aparición de gérmenes poco frecuentes, al incremento de pacientes con varios estadios de inmunodeficiencia y a la presentación de cuadros atípicos. Para poder elegir el antibiótico más adecuado, en primer lugar se debe tener en consideración cuál puede ser el agente causal más probable, cuál es el estado clínico del paciente, en qué condiciones se produjo la infección en cuestión y la farmacología básica del antibiótico. De allí que el desafío actual consiste en tratar de asegurar el mejor pronóstico para el paciente, al menor costo de toxicidad, alteración en la flora del huésped, contaminación ambiental con microorganismos resistentes y al menor gasto de dinero.Existen múltiples estudios que han tratado de determinar la verdadera prevalencia de las infecciones. Por ejemplo, se ha reportado que el índice general de infección es de 51 % (por 100 admisiones) y que la incidencia de infecciones nosocomiales en una UCI es de 28-30% (24% para los casos médicos y 31% para los quirúrgicos). Es muy importante que cada hospital y cada uno de sus servicios determinen la prevalencia e incidencia de infecciones, para poder así orientar al clínico a elegir la mejor terapia antimicrobiana.En la mayoría de casos, la terapia antibiótica inicial es empírica, ya que el aislamiento del agente etiológico toma varios días. De allí que es sumamente importante contar con el conocimiento periódico de la epidemiología intrahospitalaria (que incluya la incidencia de susceptibilidad antimierobiana en cada servicio) y realizar una evaluación clínica muy cuidadosa. Con una buena historia y examen clínico y algunos exámenes básicos de laboratorio (hematocrito, hemograma, bioquímica hepática y renal, tinción Gram) e imagenología (radiografía de tórax, ecografía abdómino-pélvica), se podrá llegar con bastante aproximación al diagnóstico presuntivo del sitio infectado y del probable agente causal en la mayoría de casos. Con estos datos se podrá elegir el antibiótico que puede ser más eficaz (concentración sérica, penetración tisular, vida media, vía de excreción, etc.) para ese paciente.Uno de los grupos de antibióticos más usados y más populares en las últimas décadas es el de las cefalosporinas. Estos son antibióticos betalactámicos que son bactericidas y generalmente se describen según la terminología de la "generación" en la cual nacieron: primera (ej. Cefalotina), segunda (ej. Cefoxitina) y tercera (ej. Cefotaxima).El presente tema de revisión tratará específicamente las cefalosporinas de tercera generación. Desde el descubrimiento de la Cefotaxima en 1981, se han investigado más de 10 nuevos antibióticos pertenecientes a este grupo; en nuestro medio son 3 productos los que han logrado aceptación: la Cefotaxima, la Ceftriaxona y la Ceffazidima. A continuación señalaremos todas las cefalosporinas incluidas en este grupo (cuadro 1).
Cuadro 1 Cefalosporinas de tercera generación
Nombre genérico
Año de introducción
Nombre comercial
CefotaximaMoxalactamCefoperazonaCeftizoximaCeftriaxonaCeftazidimaCefiximaCefpiramidaCefotizimaCefpirona
1981198119821983198419861990
ClaforanMoxanCefobidCefizoxRocephinFortazSuprax
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS CEFALOSPORINASLas cefalosporinas son antibióticos bactericidas y su mecanismo de acción es interferir con la síntesis del componente péptidoglucano de la pared celular bacteriana, a través de la unión a la proteína fijadora de penicilina (PBP) e inactivación de los inhibidores de la autolisina endógena: esta autolisina rompe las paredes celulares bacterianas y produce la muerte del microorganismo por lisis microbiana. Las cefalosporinas, incluyendo las de tercera generación, al fijarse a sus proteínas-blanco en la membrana de la célula bacteriana, inactivan las enzimas implicadas en la síntesis de la pared celular. Por lo general, el germen muere después de la fijación e inactivación de las PBP la, 1B5, 2 y 3. (Las PBP 4, 5 y 6 son inactivadas, pero no causan alteraciones letales en el microorganismo).Debe señalarse que se produce tolerancia bacteriana cuando la cefalosporina actúa sobre bacterias sin autolisinas endógenas, produciéndose actividad inhibidora, pero no bactericida, del antibiótico.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
El espectro de actividad antibacteriana de estos agentes es muy amplio; su actividad sobre la mayoría de los microorganismos gramnegativos (especialmente contra las enterobacteriáceas) es excelente. En cambio su acción sobre otros patógenos tales como el Citrobacter spp es nula; de todo el grupo sólo la ceflazidima ha demostrado tener una confiable actividad bactericida sobre la Pseudomona spp, pero existe actividad variable contra la Serratia marcescens, Enterobacter spp y Acinetobacter spp, El Enterobacter cloacae generalmente es resistente. La Moraxella catarrhalis es muy sensible.Por otro lado, las C3G tienen poca actividad contra los gérmenes grampositivos, enterococo y listeria, así como sobre el estafilococo coagulasanegativo (la ceftazidima es la más débil de todas). Su actividad sobre las bacterias anaeróbicas es sólo moderada en relación a las cefalosporinas de anterior generación y ninguna puede ser considerada superior a la cefoxitina; muchos cocos anaerobios, bacteroides y algunos clostridium son resistentes. La actividad antimicrobiana de las C3G se muestra en los cuadros 2, 3 y 4, y los valores de la concentración mínima inhibitoria de las C3G para el 90%, de cepas de patógenos aeróbicos seleccionados (CIM90) se muestran en el cuadro 5.
Cuadro 5Valores de CIM90 (mg/L) para Cefotaxima, Ceftriaxona y Cefatzidima
Microorganismo
Cefotaxima
Ceftriaxona
Cefatzidima
Escherichia coliHaemophilus influenzaeNeisseria gonorrhoeaePseudomona aeruginosaStaphylococcus aureusStreptococcus agalactiaeEnterococcus faecalis
0.250.030.0264.002.000.12> 128.00
0.250.020.0164.004.000.12> 128.00
0.500.120.128.008.000.25> 128.00
CIM90 = Concentración inhibitoria mínima para el 90% de cepas. Tomado de: Drugs 1995; 50(3) 423-439.
FARMACOCINÉTICA
La mayoría de las C3G requieren de administración parenteral; la Cefixima se puede administrar por vía oral. Su penetración tisular es muy buena en la mayoría de tejidos, incluyendo el líquido sinovial, líquido pericárdico, líquido cefalorraquídeo y humor acuoso con excepción de la ceftriaxona. La concentración en la bilis generalmente es pobre para las C3G.En general, las C3G no tienen metabolitos activos, excepto la cefotaxima. Todas se excretan por vía renal (filtración glomerular), a excepción de la cefoperazona y la ceftriaxona cuya excreción es biliar (en un 70%, y 40%, respectivamente); de allí que en la mayoría de ellas debe regularse la dosis en insuficiencia renal y pueden ser retiradas en forma eficaz por hemodiálisis.La cefotaxima tiene una actividad antimicrobiana importante que produce un metabolito desacetilado y actúa en forma sinérgica con el compuesto principal, que tiene una vida media más prolongada. En general, la cefotaxima tiene una vida media corta, por lo que su dosificación es cada 4-6 horas en infecciones graves y cada 6 u 8 horas en infecciones moderadas.La semidesintegración prolongada en plasma de la ceftriaxona y su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas permiten su dosificación una vez al día, a menos que haya una infección grave o meningitis, en cuyo caso se administra cada 12 horas.La ceftazidima requiere de una dosificación cada 6-8 horas en infecciones severas y cada 8-12 horas en infecciones moderadas.TOXICIDADEn general, las C3G son antibióticos seguros. Los efectos adversos más frecuentes son el rash dérmico y la fiebre por drogas, que ocurren en un 3 al 10% de casos; también se describen flebitis, prurito y anorexia. La anafilaxia es muy rara, pero debe tenerse mucha precaución en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas agudas mediadas por la IgE. La frecuencia de reactividad cruzada con las penicilinas es baja (entre el 1 al 15%), y ello se debe a que comparten ciertos determinantes antigénicos mayores.Otros efectos adversos, y que usualmente se asocian a su uso prolongado y a dosis altas son la superinfección por gérmenes oportunistas (por ej.: Candida spp, Enterococcus spp, S. aureus y P. aeruginosa), diarrea por antibióticos, colitis pseudomembranosa y reacciones hematológicas como la reacción Coombs falso-positiva, y sobre todo las diátesis hemorrágicas, que están en relación a la presencia de la cadena N-metotiotetrazol (moxalactam y cefoperazona) que inhibe la carboxilasa dependiente de vitamina K, responsable de la producción de varios factores de coagulación. También se ha descrito la provocación de falsa glucosuria en el urinálisis.Se han descrito casos de hepatotoxicidad y en el caso de la ceftriaxona la formación de "barro biliar", sobre todo en niños.La anemia hemolítica mediada por autoinmunidad es muy rara y sólo se ha descrito con ceftriaxona. Muy rara vez puede ocurrir supresión de la médula ósea, con leucopenia que puede ser clínicamente importante y que felizmente revierte al suspender el agente causal.La alta ligazón de la ceftriaxona a las proteínas plasmáticas puede causar kernicterus en los neonatos, al desplazar la bilirrubina, por ello debe evitarse su uso en estos pacientes.Las cefalosporinas de tercera generación tienen pocas interacciones medicamentosas. Se ha reportado reacción tipo disulfiran únicamente con la ceftriaxona. El uso concomitante con aminoglucosidos podría potenciar el efecto nefrotóxico de ambos (nefritis intersticial), sobre todo en pacientes con daño renal previo.RESISTENCIA BACTERIANALas betalactamasas producidas por muchos microorganismos (sobre todo las denominadas de espectro ampliado) son la causa más frecuente de la resistencia a estos antibióticos. Estas enzimas son codificadas por trarisposones o plásmidos, e hidrolizan el anillo betalactáinico haciéndolo inactivo, impidiendo su penetración a través de la pared celular bacteriana. Se han reportado especialmente en cepas de Pseudomona aeruginosa. Enterobacter, Serratia y Citrobacter sp. Está plenamente demostrado que esta creciente resistencia tiene relación con el uso indiscriminado y poco juicioso de las cefalosporinas de tercera generación.

APLICACIONES CLÍNICASLas C3G deben ser utilizadas con criterio racional, ya que su uso indiscriminado lleva a la aparición de gérmenes resistentes; por otro lado su costo es elevado. En general, la mayoría de indicaciones se refieren a aquellas infecciones por gramnegativos donde se requiere una excelente penetración tisular, cuando no se puede utilizar aminoglicósidos por la presencia de daño renal (real o potencial) y cuando la eficacia antibiótica esté asegurada. Debe reservarse su uso para aquellas infecciones nosocomiales, donde se sospecha que los gérmenes causales son resistentes a los antibióticos tradicionales, en casos de sepsis severa y en casos de pacientes neutropénicos con fiebre.* Infección del sistema nervioso central. La gran ventaja de estas cefalosporinas es su excelente penetración a través de meninges inflamadas. Constituyen el tratamiento de elección cuando se sospecha infección meníngea por gramnegativos tales como E. coli, Klebsiella, Haemophilus, Neisseria y Servatia, sobre todo en neonatos y lactantes (cefotaxima); también se ha demostrado que es efectiva en infecciones meníngeas por Streptococo pneumoniae. Con ellos se ha logrado disminuir la mortalidad, del 80-90% hasta 10-20%. En casos de pseudomona debe usarse la Ceftazidima. El tratamiento -por lo general- debe durar 3 semanas en caso de infecciones por gramnegativos y 2 semanas en caso de grampositivos. En casos de meningitis bacteriana en infantes menores de 4 meses se debe añadir la Ampicilina, por la posibilidad de infección por Listeria monocitogenes.* Infecciones intrahospitalarias. La mayoría de estas infecciones son causadas por gramnegativos resistentes a la mayoría de antibióticos tradicionales. Si la infección es de vías urinarias puede usarse una cefalosporina de tercera generación combinada con un aminoglucósido durante las primeras 24 horas, hasta que sea conocido el germen causal, y se pueda reajustar la antibioticoterapia. Lo mismo se aplica para las infecciones pulmonares, intraabdominales y cutáneas. En el huésped neutropénico se ha demostrado que el tratamiento combinado con aminoglucósidos es superior a la monoterapia (potenciación por el efecto hactericida y la disminución de riesgo de aparición de resistencia bacteriana),* Enfermedades venéreas. En el caso de infecciones gonocócicas resistentes las C3G simplifican el tratamiento. Se ha demostrado que una sola dosis de ceftriaxona (250 mg) es eficaz para el tratamiento de Neisseria gonohdeae, sea o no productora de betalactamasa; por otro lado se postula que no requiere dosis adicionales debido a su biodesintegración prolongada.* Profilaxis antibiótica. No se ha demostrado que estos antibióticos sean superiores a las cefalosporinas de primera generación para la prevención de infecciones quirúrgicas. Además, su alto costo y el riesgo de inducir resistencia contraindican su uso en estos casos.

CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION